Когда конкурентные риски не помеха: Сравнение моделей в кардиологических испытаниях

Автор: Денис Аветисян

Новое исследование показывает, что в типичных клинических испытаниях по сердечно-сосудистым заболеваниям модели Кокса и Файн-Грея дают сопоставимые результаты.

"Покупай на слухах, продавай на новостях". А потом сиди с акциями никому не известной биотех-компании. Здесь мы про скучный, но рабочий фундаментал.

Бесплатный Телеграм канал

При анализе смещения оценки отношения рисков Кокса, установлено, что минимальное смещение наблюдается при согласованных эффектах лечения как для основного события, так и для конкурирующего риска (в диапазоне [latex]\theta_{2} = 0.7 - 0.9[/latex]), причём все кривые сходятся к нулевому смещению вне зависимости от уровня корреляции ([latex]\alpha = 1.0, 1.2, 1.5, 2.0[/latex]) и частоты конкурирующего события, когда [latex]\theta_{2} \approx \theta_{1} = 0.80[/latex]. — При анализе смещения оценки отношения рисков Кокса, установлено, что минимальное смещение наблюдается при согласованных эффектах лечения как для основного события, так и для конкурирующего риска (в диапазоне $\theta_{2} = 0.7 - 0.9$ ), причём все кривые сходятся к нулевому смещению вне зависимости от уровня корреляции ( $\alpha = 1.0, 1.2, 1.5, 2.0$ ) и частоты конкурирующего события, когда $\theta_{2} \approx \theta_{1} = 0.80$ .

Сравнительный анализ моделей пропорциональных рисков Кокса и субдистрибутивных рисков Файн-Грея на основе моделирования данных.

В кардиологических клинических исследованиях, оценка влияния лечения на основные сердечно-сосудистые события осложняется конкурирующим риском несердечно-сосудистой смерти. Настоящее исследование, ‘Competing Risk Analysis in Cardiovascular Outcome Trials: A Simulation Comparison of Cox and Fine-Gray Models’, сравнивает модели пропорциональных рисков Кокса и модели субдистрибутивного риска Файна-Грея при различных сценариях конкурирующих рисков. Полученные результаты демонстрируют, что при типичных для клинических исследований уровнях конкурирующих рисков (<1% в год), обе модели дают сопоставимые оценки, что подтверждает целесообразность использования более простой модели Кокса для первичного анализа. Необходимо ли отказываться от устоявшихся подходов в пользу альтернативных методов конкурирующих рисков, и какие дополнительные анализы могут обеспечить более полное понимание влияния лечения в условиях значительных конкурирующих рисков?

Утончённый Вызов: Конкурирующие Риски в Клинических Исследованиях

Кардиоваскулярные исходы клинических исследований (КВИКС) направлены на оценку влияния терапии на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (МАСЕ-3), однако сталкиваются со сложностями, обусловленными конкурирующими рисками. В ходе этих исследований пациенты могут подвергаться различным неблагоприятным событиям, не связанным напрямую с сердечно-сосудистыми заболеваниями, таким как смерть от других причин. Эти конкурирующие риски могут «перехватывать» наблюдение за пациентами до того, как произойдет событие МАСЕ-3, что создает определенные статистические трудности при интерпретации результатов. Понимание и корректный учет конкурирующих рисков является критически важным для получения достоверной информации об эффективности и безопасности исследуемых препаратов, поскольку игнорирование этих факторов может привести к искажению реальной картины и ошибочным выводам о пользе лечения.

В клинических исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) некардиоваскулярная смертность представляет собой значимую проблему, поскольку она может помешать наблюдению наступления основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE-3). Если пациент умирает от причины, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, то возможность зарегистрировать у него развитие MACE-3 исчезает, что создает искажение в оценке эффективности исследуемого препарата. Подобное явление, известное как «соперствующие риски», может привести к занижению истинного влияния терапии на предотвращение сердечно-сосудистых осложнений. Игнорирование этого фактора при анализе данных исследований может привести к неверным выводам о пользе или отсутствии пользы от применения определенного лекарственного средства, что подчеркивает необходимость применения специализированных статистических методов для корректной оценки результатов.

Традиционные методы анализа в клинических исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) зачастую рассматривают конкурирующие риски, такие как несердечно-сосудистая смерть, как простую цензуру данных. Однако, подобный подход может приводить к неточным выводам об эффективности лечения. Игнорирование влияния конкурирующих событий на вероятность наступления основных сердечно-сосудистых событий (MACE-3) искажает истинную картину, поскольку не учитывает, что пациенты могут выбыть из исследования по причинам, не связанным с изучаемым препаратом. Это, в свою очередь, может привести к завышенной или заниженной оценке эффективности лечения, затрудняя принятие обоснованных клинических решений и потенциально ставя под угрозу здоровье пациентов. Более сложные статистические методы, учитывающие природу конкурирующих рисков, необходимы для получения достоверных результатов и адекватной оценки реальной пользы от новых терапевтических стратегий.

Смещение оценок sHR Fine-Gray минимально (в диапазоне [latex] \theta_2 = 0.7-0.9 [/latex]) при согласовании эффектов лечения для основного и конкурирующего событий, а при [latex] \theta_2 \approx \theta_1 = 0.80 [/latex] все кривые сходятся к нулевому смещению независимо от уровня корреляции и частоты конкурирующего события. — Смещение оценок sHR Fine-Gray минимально (в диапазоне $\theta_2 = 0.7-0.9$ ) при согласовании эффектов лечения для основного и конкурирующего событий, а при $\theta_2 \approx \theta_1 = 0.80$ все кривые сходятся к нулевому смещению независимо от уровня корреляции и частоты конкурирующего события.

Модель Кокса: Пределы Возможностей и Допущения

Модель пропорциональных рисков Кокса широко используется в клинических исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний (КССЗ) для оценки отношения рисков (Hazard Ratio, HR) для комбинированной конечной точки MACE-3 (Major Adverse Cardiovascular Events — 3). В основе корректной работы данной модели лежит предположение о независимом цензурировании (Independent Censoring). Это означает, что причины прекращения наблюдения за пациентами (цензурирование), отличные от наступления интересующего события (например, потеря из виду, завершение исследования), не должны быть связаны с риском наступления самого события. HR, полученный при нарушении этого предположения, может неточно отражать истинный эффект лечения.

Предположение о независимости конкурирующих событий — краеугольный камень модели пропорциональных рисков Кокса — часто не выполняется в клинической практике. Конкурирующие события — это альтернативные исходы, которые могут помешать наблюдению интересующего события (например, смерть пациента до развития сердечно-сосудистого события). Если вероятность возникновения конкурирующего события связана с риском интересующего события (например, более тяжелое сопутствующее заболевание увеличивает как риск сердечно-сосудистого события, так и риск смерти), то допущение о независимости нарушается. В таких ситуациях стандартный анализ модели Кокса может приводить к занижению или завышению истинного эффекта исследуемого лечения, искажая оценку его эффективности и безопасности.

Нарушение предположения о независимости цензурирования в модели Кокса приводит к смещению оценок истинного эффекта лечения. Если конкурирующие события связаны с изучаемым событием (например, смерть от другой причины влияет на вероятность сердечно-сосудистых событий), то расчет Hazard Ratio (HR) может быть некорректным. Это означает, что наблюдаемый HR может завышать или занижать истинную величину эффекта лечения, что ведет к ошибочным выводам об эффективности и безопасности препарата или вмешательства. В таких случаях, интерпретация результатов модели Кокса требует осторожности, и необходимо учитывать потенциальное влияние зависимой цензурирования на полученные оценки.

Модель Кокса, несмотря на широкое применение в клинических исследованиях, предоставляет ограниченные сведения о кумулятивной частоте событий (Cumulative Incidence). Она фокусируется на оценке отношения рисков (Hazard Ratio) и не позволяет напрямую оценить абсолютный риск возникновения событий в исследуемых группах. Вместо этого, модель Кокса оценивает скорость наступления события, предполагая, что все пациенты находятся под риском на протяжении всего периода наблюдения. Это может привести к искажению общей картины риска, особенно в ситуациях, когда пациенты подвержены различным конкурирующим рискам или когда продолжительность наблюдения ограничена. Для получения полной информации о профиле риска необходимо использовать альтернативные методы, такие как анализ кривых кумулятивной частоты (Cumulative Incidence Functions), которые позволяют оценить вероятность наступления события с учетом конкурирующих рисков и цензурирования.

Оценка отношения рисков (subdistribution hazard ratio) при [latex] heta_2 = 1.5[/latex] демонстрирует соответствие истинному значению в 0.80, представленному пунктирной линией. — Оценка отношения рисков (subdistribution hazard ratio) при $heta_2 = 1.5$ демонстрирует соответствие истинному значению в 0.80, представленному пунктирной линией.

Модель Файна-Грея: Явное Учёт Конкурирующих Рисков

Модель подраспределённых рисков Файна-Грея (Fine-Gray Subdistribution Hazard Model) представляет собой статистический подход, разработанный для оценки вероятности наступления первичного события в присутствии конкурирующих рисков. В отличие от стандартной модели Кокса, которая предполагает, что все участники подвергаются риску наступления только одного события, модель Файна-Грея учитывает возможность наступления других событий, которые могут помешать наблюдению первичного события. Она явно моделирует влияние этих конкурирующих рисков на вероятность наблюдения первичного события, что позволяет получить более точную оценку эффекта лечения, особенно в ситуациях, когда частота конкурирующих событий значительна. В основе модели лежит понятие подраспределённой опасности, которая отражает мгновенную вероятность наступления первичного события, учитывая, что участник находится под риском и не подвергся воздействию конкурирующих событий.

Модель Fine-Gray, фокусируясь на субдистрибутивной опасности (subdistribution hazard), позволяет получить несмещенную оценку эффекта лечения даже при наличии конкурирующих событий, таких как несердечно-сосудистая смерть. Традиционные модели, например, пропорциональных опасностей Кокса, могут давать смещенные результаты в присутствии конкурирующих рисков, поскольку они предполагают, что все пациенты подвержены риску наступления интересующего события до момента наступления любого события. В отличие от этого, субдистрибутивная опасность учитывает вероятность наступления интересующего события при условии, что пациент не подвергся риску конкурирующего события, что позволяет более точно оценить влияние лечения на вероятность наступления интересующего события.

Для оценки влияния лечения на частоту наступления основного события в условиях конкурирующих рисков используется отношение рисков подраспределения (Subdistribution Hazard Ratio, SHR). В отличие от стандартного отношения рисков, которое может быть смещено при наличии конкурирующих событий, SHR фокусируется на вероятности наступления основного события, исключая вклад конкурирующих рисков. SHR рассчитывается как отношение рисков наступления события в группе лечения к группе контроля, при этом учитывается только население, находящееся в риске наступления основного события в каждый момент времени. Значение SHR, равное 1, указывает на отсутствие влияния лечения, значение больше 1 — на увеличение частоты события, а значение меньше 1 — на снижение. $SHR = \frac{h_1(t)}{h_0(t)}$ , где $h_1(t)$ и $h_0(t)$ — функции подраспределения риска для групп лечения и контроля соответственно.

В отличие от модели Кокса, модель Fine-Gray позволяет оценить кумулятивную вероятность события, предоставляя более полную картину вероятностей наступления событий. Модель Кокса оценивает только функцию выживания, которая предполагает, что все участники подвержены риску наступления события в течение всего периода наблюдения. В то время как в условиях конкурирующих рисков, оценка функции выживания может быть искажена. Fine-Gray, фокусируясь на субдистрибутивной опасности, позволяет вычислить кумулятивную вероятность наступления целевого события, учитывая влияние конкурирующих событий, что дает более точное представление о вероятности наступления интересующего события в конкретный момент времени. Это особенно важно в клинических исследованиях, где необходимо оценить вероятность наступления конкретного события, несмотря на возможность возникновения других событий, которые могут помешать наблюдению целевого события.

Исследование показало, что при низких частотах конкурирующих событий (около 1%), модели Кокса и Fine-Gray демонстрируют согласованные результаты. Это означает, что при незначительном влиянии конкурирующих рисков на общую картину, оценка эффекта лечения, полученная с использованием модели Кокса, будет близка к оценке, полученной с помощью модели Fine-Gray.

Оценка коэффициента риска (subdistribution hazard ratio) при [latex] heta_2 = 1.0[/latex] показывает соответствие истинному значению в 0.80 (горизонтальная пунктирная линия). — Оценка коэффициента риска (subdistribution hazard ratio) при $heta_2 = 1.0$ показывает соответствие истинному значению в 0.80 (горизонтальная пунктирная линия).

Усиление Надёжности: Продвинутые Аналитические Методы

Методы множественного вменения, такие как Multiple Imputation, позволяют эффективно справляться с проблемой пропущенных данных или неопределенности, возникающей при анализе конкурирующих рисков. Вместо того чтобы просто исключать неполные наблюдения, данный подход создает несколько правдоподобных наборов данных, заполняя пропущенные значения на основе вероятностных моделей. Анализ каждого из этих наборов данных позволяет получить ряд оценок $Marginal Hazard Ratio$ , которые затем объединяются, формируя более надежную и точную общую оценку. Этот процесс не только снижает систематическую ошибку, вызванную пропущенными данными, но и позволяет оценить неопределенность, связанную с этими данными, что критически важно для интерпретации результатов и принятия обоснованных решений в клинических исследованиях и эпидемиологии.

Метод взвешивания по обратной вероятности цензурирования позволяет учесть различные уровни цензурирования, возникающие из-за конкурирующих рисков, что обеспечивает точную оценку эффекта лечения. В ситуациях, когда вероятность наступления конкурирующего события влияет на наблюдение эффекта от проводимой терапии, данный подход корректирует данные, придавая больший вес тем пациентам, у которых риск цензурирования из-за конкурирующих событий был ниже. Это позволяет получить более надежные оценки, поскольку снижает смещение, вызванное недооценкой истинного эффекта лечения из-за неполноты наблюдаемых данных. Таким образом, взвешивание по обратной вероятности цензурирования выступает важным инструментом для проведения анализа данных в условиях, когда присутствуют конкурирующие риски, и обеспечивает более корректную интерпретацию результатов исследования.

Многостадийные модели представляют собой всесторонний инструментарий для анализа переходов между различными состояниями здоровья и учета всего спектра конкурирующих рисков. В отличие от традиционных подходов, которые часто фокусируются на единственном конечном событии, эти модели позволяют отслеживать пациентов на протяжении всего их пути, учитывая вероятности перехода из одного состояния в другое, например, от здоровья к болезни, от болезни к ремиссии или к летальному исходу, вызванному конкурирующим риском. Такой подход позволяет получить более точную и полную картину влияния лечебного вмешательства, поскольку учитывает не только снижение риска основного события, но и влияние на вероятности альтернативных исходов. Благодаря этому, многостадийные модели становятся незаменимым инструментом в клинических исследованиях и оценке эффективности новых методов лечения, особенно в ситуациях, когда конкурирующие риски существенно влияют на общую картину заболеваемости и смертности.

Для подтверждения надёжности и эффективности предложенных методов анализа, в исследовании активно использовалось моделирование на основе копулы Гумбеля-Гуго. Этот статистический инструмент позволил создать разнообразные сценарии, имитирующие различные уровни конкурирующих рисков и степени неопределённости в данных. Благодаря этому стало возможным всесторонне оценить производительность каждого метода в различных условиях, выявить его сильные и слабые стороны, а также определить границы его применимости. Результаты моделирования продемонстрировали, что даже при умеренно повышенных уровнях конкурирующих рисков, методы анализа остаются согласованными при направленных эффектах лечения, а смещение оценок незначительно, если частота конкурирующих событий не превышает 2%. Такой подход позволяет исследователям уверенно применять эти методы для анализа данных и получения надёжных выводов, даже в сложных клинических ситуациях.

Исследование демонстрирует, что при наличии последовательного эффекта от лечения, применяемые методы анализа остаются согласованными даже при умеренно повышенной частоте конкурирующих рисков. Установлено, что смещение в оценках минимально, когда частота конкурирующих событий не превышает 2%. Это указывает на устойчивость полученных результатов и возможность надежной интерпретации данных даже в ситуациях, когда параллельно с изучаемым событием могут возникать альтернативные исходы, не связанные напрямую с исследуемым вмешательством. Сохранение согласованности методов и низкий уровень смещения подчеркивают значимость выбранного подхода для получения достоверных выводов.

Исследование, посвященное сравнению моделей Кокса и Файн-Грея в анализе конкурирующих рисков при кардиоваскулярных испытаниях, подчеркивает важность тщательной настройки каждого интерфейса, чтобы он ‘звучал’ правильно. Когда речь идет о статистическом анализе, упрощение не всегда означает потерю точности; как показывает данная работа, в условиях низких показателей некардиоваскулярной смертности, обе модели дают сопоставимые результаты. Это напоминает о том, что хороший дизайн — будь то статистический метод или визуальный интерфейс — шепчет, а не кричит, передавая информацию ясно и эффективно. Бертранд Рассел однажды заметил: «Всякое мнение, основанное на страхе, есть ложь». В данном контексте, страх перед сложностью не должен препятствовать выбору наиболее подходящего, но при этом понятного, метода анализа.

Куда двигаться дальше?

Представленное исследование, демонстрируя близость результатов моделей Кокса и Файн-Грея в типичных кардиологических испытаниях, предлагает не столько революцию, сколько изящное подтверждение существующей практики. Иной раз, кажется, что в погоне за усложнением мы забываем о красоте простоты, о том, что элегантное решение зачастую оказывается наиболее надежным. Однако, умиротворение было бы преждевременным. Всё же, низкая частота некардиологической смертности, являющаяся основой для этого заключения, — условие, которое не всегда выполняется.

Более глубокий анализ должен быть направлен на исследование ситуаций, когда конкурирующие риски действительно оказывают значительное влияние на оценку эффективности вмешательств. Особенно интересно было бы изучить влияние корреляции между событиями на чувствительность к выбору модели. Ведь, в конечном счете, точность анализа зависит не столько от математической изощренности, сколько от глубокого понимания биологической реальности, лежащей в основе наблюдаемых данных.

Будущие исследования должны сосредоточиться на разработке методов, позволяющих оценивать степень влияния конкурирующих рисков непосредственно в конкретном клиническом контексте. Рефакторинг существующих подходов, а не их полная перестройка, представляется наиболее перспективным путем. Ведь, как известно, избыточное усложнение — верный путь к беспорядку, а красота масштабируется, но беспорядок — нет.

Оригинал статьи: https://arxiv.org/pdf/2602.16031.pdf

Связаться с автором: https://www.linkedin.com/in/avetisyan/

Смотрите также:

2026-02-19 22:16